2022.11.22
【プレスリリース】免疫不全宿主の存在がウイルスの免疫逃避を加速する
免疫不全宿主の存在がウイルスの免疫逃避を加速する
熊田隆一 1 , 佐々木顕 1, 2, 3
1 総合研究大学院大学先導科学研究科生命共生体進化学専攻, 2 総合研究大学院大学統合進化科学研究センター, 3 Evolution and Ecology Program, International Institute for Applied Systems Analysis
【研究概要】
新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の流行の特徴として、新たな変異株が繰り返し出現して次々と新手の変異株による流行の波が襲ってくる点が挙げられます。これは、SARS-CoV-2が、既存流行株やワクチンなどによって誘導された免疫系から逃れる変異を獲得する、つまり免疫逃避をするためです。最近の実証的研究で、免疫不全宿主における長期に渡る持続感染がウイルスの免疫逃避を促進する可能性が指摘されています。しかし、そのような持続感染を引き起こす免疫不全宿主は宿主集団中にごくわずかしかいないので、宿主集団レベルでのウイルスの免疫逃避に対する影響が、はたして無視できないほど大きいのかどうかは明らかではありませんでした。本研究では、ウイルスの進化を数理モデルによって理論的に解析することによって、たとえ持続感染を引き起こす宿主がわずかしかいなくても、集団レベルでの免疫逃避を大きく加速することを明らかにしました。
【研究の背景】
2019年末に発生した新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は世界中で大流行し、人々の社会に大きな影響を与え続けています。SARS-CoV-2の流行の特徴として、新たな変異株が繰り返し出現してきた事が挙げられます。例えば、日本国内では、アルファ株と呼ばれる株が昨年初頭から流行を始めていましたが、昨年の夏頃にはデルタ株に完全に置き換わりました。さらに現在では、昨年末から出現したオミクロン株にさらに置き換わっております。このように次々と新しい変異株が出現し、それが既存株と置き換わっていく進化を強力に駆動してきたのは、SARS-CoV-2の持つ免疫逃避の能力、つまり、既存流行株やワクチンなどによって誘導された免疫系から逃れる変異を獲得する能力です。最近の実証的な研究によって、免疫不全宿主における長期に渡る持続感染が、ウイルスの免疫逃避を促進する可能性が指摘されています。免疫不全宿主にウイルスが感染すると、免疫機能の低下により、ウイルスを体内から排除できず、結果として、ウイルスが体内で長期に渡って複製し続ける、持続感染という状態になることがあります。実際にSARS-CoV-2感染の場合には通常の宿主では、数日から数週間以内に感染が終了し、体内からウイルスが排除されますが、免疫不全状態の宿主では、数カ月以上にわたってウイルスが体内に留まり感染を続けることが知られています。このような長期間の感染において、ウイルスはたくさん複製を繰り返すので、変異を蓄積し、免疫逃避に寄与すると考えられたのです。しかし、実際には、そのような持続感染を引き起こす免疫不全宿主は宿主集団中のごくわずかしかいません。したがって、免疫不全状態の宿主が、集団レベルでのウイルスの免疫逃避における影響が大きいのかどうかは明らかではありませんでした。そこで、本研究では、ウイルスの進化を数理モデルにより理論解析することで、持続感染を引き起こす宿主がわずかしかいない状況で、ウイルスの免疫逃避の進化のスピードがどの程度加速させるかを明らかにしました。ウイルスの免疫逃避のスピードは、新しい変異株に対するワクチン作成をどのテンポで進めなければならないかなど防除政策に大きな影響を与えるため、免疫逃避の進化速度についての科学的な予測は、社会的に重要な意義を持ちます。また、本研究では、ウイルスの免疫逃避のスピードを減速させるために効果的なワクチン接種政策についても理論的に検討しました。
【研究の内容】
本研究では、ウイルスの各変異株の流行動態と、ウイルスがその抗原に変異を蓄積することによって宿主免疫から逃避する変異株を生み出す進化動態とを組み合わせた、免疫逃避進化モデルを定式化し、その解析を行いました。また、宿主個体の免疫能に多様性がある場合（たとえば免疫不全宿主と通常の免疫能を持つ宿主が混在する集団など）に適用できるように理論を拡張しました。この理論の解析により、ウイルスの抗原性の変化速度を一般的な形で導出し、免疫不全宿主の割合との関係性を明らかにしました（図１）。結果として、免疫不全宿主の割合が小さいときほど（図１赤枠内）、免疫不全宿主によって抗原変異の速度が大きく増加する（傾きが大きい）ことがわかりました。つまり、たとえ持続感染を引き起こす宿主がわずかしかいなくても、集団レベルでのウイルスの免疫逃避のスピードは大きく加速されることが明らかになりました。この結果は、免疫不全宿主に対して、自律性を尊重しつつ優先的にケアやサポートを提供することは、免疫不全の宿主を守る上で必要であるだけでなく、集団全体でのウイルスの免疫逃避の進化を減速させる上でも重要性が高いことを示しています。
それでは、なぜこのように免疫不全宿主がウイルスの進化を促進するのでしょうか？その理由は、端的に述べると、変異株の流行初期において、免疫不全宿主がいると、時間あたりのウイルスの感染が多く生じるため、蓄積する変異が増えることになるからです（図２）。本研究は、ウイルスが体内で大量に増殖でき、突然変異も蓄積できるような免疫能の低い宿主の割合と、宿主集団全体におけるウイルスの免疫逃避の進化スピードとの関係を解析的・定量的に明らかにしたものであり、不均一な宿主集団における感染防除や病原体進化の抑制に対する科学的対策を講じる上での、理論的な枠組みを与えるものと言えます。例えば、ワクチン等の医療政策にはリソース上の制約や経済的なコストがあるため、それらを考慮したうえで、病原体進化を抑制する科学的対策の策定を行う必要があります。本研究では、病原体の進化を抑制するために、少数の免疫不全宿主と多数の通常宿主のどちらに、ワクチンなどの感染抑制策を重点的に投じるのが最適かも調べました。解析の結果、対策のコストに宿主間で違いがない場合には、少数の免疫不全宿主への感染を防ぐような対策が病原体の進化を抑制する上で最適であることが分かりました。
【今後の展望】
本研究では、免疫不全宿主を含む「不均一な」宿主集団においての病原体の進化に着目しました。ここで示した結果は免疫不全による感染時の回復期間不均一性に着目したものでしたが、より一般の不均一性に関しても示唆を得ることができます。また、本研究の結果を用いて、免疫逃避を抑制する対策に対しても、有用な示唆を得ることができると考えられます。
【著者】
- 熊田隆一（総合研究大学院大学・先導科学研究科）
- 佐々木顕（総合研究大学院大学・先導科学研究科 ／ 統合進化科学研究センター 教授）
【論文情報】
- 論文タイトル
Antigenic escape accelerated by the presence of immunocompromised host - 掲載誌
Proceedings of the Royal Society B
DOI： 10.1098/rspb.2022.1437
【連絡先】
- 研究内容に関すること
佐々木顕（総合研究大学院大学 先導科学研究科 ／統合進化科学研究センター 教授）
電子メール：sasaki_akira(at)soken.ac.jp - 報道担当
国立大学法人 総合研究大学院大学
総合企画課 広報社会連携係
電話: 046-858-1629
電子メール: kouhou1(at)ml.soken.ac.jp